最近整體大盤行情震蕩，甚至有股友調侃發起了“2800”點保衛戰，生物醫藥板塊也在整體寒冬背景下下跌明顯，不少創新藥企業尤其是港股醫藥股在過去的兩周時間甚至下挫了十個點以上，各種跌破新低，價值背離越發明顯。

但是醫藥行業歸根到底還是成長性行業，行業增速略高于GDP增長，而且2023年應該說大家都看到了行業的希望：醫保局支持創新藥納入醫保、創新藥出海的突破、公司之間的BD合作……因此我判斷整個港股醫藥股已經進入到了底部區間。至于在底部區間還會持續多長時間，還要等待反腐風暴趨緩，行業價值不斷回歸。在這個過程中，倒是可以重點關注近期變動較多的企業，例如基石藥業。

前幾天，基石藥業對外公告了近期的各項業務進展，包括ROR1 ADC（CS5001）的階段性數據、擇捷美?（舒格利單抗）的海外進展，以及近期與$三生制藥(01530)$、$艾力斯(SH688578)$ 的戰略合作等。應該說信號非常明顯，那就是高成本的管線商業化運作能減負就減負，以適應目前市場行情的變化。

很多股友比較悲觀，其實倒也不必。適者生存，企業根據行業環境的變化選擇“變大“或者”變小“也都是情理之中。展望2024年，基石藥業在我看來重點有三大看點。

看點1：ADC 未來爆款預期，CS5001臨床快馬揚鞭

ADC藥物具備替代傳統化療的潛力，市場空間廣闊。ADC將精準靶向的單克隆抗體同具備細胞殺傷毒性的小分子藥物結合在一起從而兼具有效性和 靶向性，單藥形式主要應用于腫瘤領域末線治療，能夠克服傳統化療和靶向治療局限性。自2019年Polivy獲批以來，ADC創新時代正式開啟，近年來 共10項ADC藥物獲批，當前全球一共15款ADC藥物獲FDA批準上市，弗若斯特沙利文預計2023-2030年全球ADC藥物市場規模將從114億美元增長至 647億美元，CAGR達28.1%。

基石藥業CS5001現在是臨床開發進度全球第二的ROR1 ADC，CS5001已經在美國、澳大利亞和中國開展國際多中心臨床試驗I期，并正在進行第8個劑量水平的評估，前7個劑量水平數據顯示，CS5001具有良好的安全性和耐受性，已觀察到的大多數不良事件為1級或2級, 未觀察到劑量限制性毒性；CS5001在多線經治的腫瘤患者中展現出抗腫瘤活性，并在包括晚期霍奇金淋巴瘤及胰腺癌在內的瘤種中觀察到部分緩解；CS5001已展示出優異的人體藥代動力學特征和連接子穩定性，ADC和總抗體在血液中的暴露量相似。

（圖源：基石藥業對外公告）

ADC是這兩年交易最為火熱的創新藥品類。ROR1靶點在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞表面高表達而在正常組織極少存在，腫瘤廣譜性不亞于當紅的TROP-2靶點。此前，默沙東曾以27.5億美元收購了海外一款處于臨床I期的ROR1ADC。但由于開發難度較高，目前國內進入臨床階段的屈指可數。

CS5001具有差異化的設計，包括專有的位點特異性偶聯、全人源IgG1單抗、腫瘤選擇性可切割連接子及前藥技術，它們帶來了可控的品質與生產、潛在的免疫原性較低和潛在更寬的治療窗口等多重特性。早期研究的套細胞淋巴瘤及三陰性乳腺癌異種移植模型中，與參比ROR1 ADC相比較，CS5001顯示出更好療效；并且還在體外共培養系統顯示出旁觀者效應，表明ROR1異質性/低表達的實體瘤亦可能受益。

預計基石藥業將于明年上半年在國際學術會議中披露更多的CS5001的一期臨床數據。屆時，外界將對這款重磅新藥有更多的了解，對外授權交易有望隨之而來。參考近期中國藥企向跨國藥企授權ADC的交易案例，CS5001的潛在deal size會非常巨大。

看點2：擇捷美?目標八星的重磅產品，出海可期

除了CS5001，擇捷美?也是基石藥業的殺手锏。我給這款產品的一個總結：目標八星，所謂八星，前五星是指全部五項注冊性臨床取得成功并均以全球首個的殊榮在國內獲批對應適應癥，后三星則是指在歐盟、英國、美國三地獲批上市。

擇捷美? 10月底拿下國內第三項適應癥并成為全球首個針對復發或難治性結外NK/T細胞淋巴瘤（R/R ENKTL）適應癥獲批的腫瘤免疫治療藥物，然后12月初又一新適應癥獲批并成為全球首個獲批聯合氟尿嘧啶類和鉑類化療藥物用于一線治療不可切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗癌（ESCC）適應癥的PD-L1單抗。此次獲批基石藥業將獲得來自于輝瑞針對該適應癥的獲批里程碑付款，這是繼III期、IV期非小細胞肺癌（NSCLC）以及R/R ENKTL后，擇捷美?在中國獲批的第四項適應癥，也是基石藥業自成立以來獲得的第13項新藥上市申請的批準。

從首次進入人體臨床研究開始算，基石藥業大約花了5年多點的時間成功完成了擇捷美?包括IV期NSCLC、III期NSCLC、胃/胃食管結合部腺癌（GC/GEJ）、ESCC和R/R ENKTL在內的五個適應癥的注冊性臨床研究，這一成績領先于帕博利珠、納武利尤、度伐利尤、阿替利珠這四大進口PD-(L)1單抗。

（圖源：基石藥業對外公告）

除了已經提及的兩項外，擇捷美?已取得的殊榮還包括：全球首個聯合化療改善鱗狀和非鱗狀IV期初治NSCLC患者OS的PD-L1單抗，全球首個顯著改善同步或序貫放化療后無疾病進展的III期NSCLC患者PFS的PD-(L)1單抗，全球首個同時覆蓋中晚期肺癌適應癥的PD-(L)1抗體，全球首個在GC/GEJ 臨床III期研究中取得陽性結果的PD-L1單抗且OS顯示出明顯獲益趨勢。此外，擇捷美?用于GC/GEJ的新適應癥上市申請是在2023年2月提出的，很可能在明年一季度獲批，有望成為全球首個在GC/GEJ獲批的PD-L1單抗，屆時基石藥業也將收到針對該適應癥獲批上市的里程碑付款。

數十萬患者大適應癥、一線療法、OS獲益，這個腫瘤藥價值三段論，擇捷美?在IV期NSCLC、ESCC和GC/GEJ領域演繹了三次；投資者最看重的獨占市場，擇捷美?目前有兩個，即經序貫放化療III期NSCLC患者鞏固治療，以及R/R ENKTL免疫治療。

從市場規模和單藥價格看，歐美市場將是國產創新藥的關鍵價值源泉。擇捷美?是出海歐洲一梯隊成員，在2023年初，英國和歐盟藥監部門已經分別受理了用于IV期NSCLC的上市許可申請，7月基石藥業收到來自EMA的臨床試驗核查通知，目前EMA已完成了對一個臨床中心的核查工作，剩余的GCP核查工作預計將于2024年2月初完成。根據業界經驗推測，擇捷美?很可能在明年上半年登陸容量超過百億美元的歐洲PD-(L)1市場。

基于多重因素，進軍美國腫瘤市場中的大適應癥是很困難的事，此前特瑞普利單抗已在小適應癥鼻咽癌領域取得突破，擇捷美?同樣有望在類似的R/R ENKTL領域取得美國市場的首戰告捷，它已被美國FDA授予孤兒藥資格用于治療T細胞淋巴瘤和突破性療法認定用于治療成人R/R ENKTL，目前基石藥業已在B類咨詢中成功與美國FDA就R/R ENKTL適應癥的注冊路徑達成一致，并將就GC/GEJ、ESCC的注冊路徑展開討論。

擇捷美?出征歐美步伐穩健，同樣具有高額海外授權潛力。

看點3：強大BD，管線交易，商業化效率提升帶來的銷售預期

License out對于所有創新藥企都非常重要。11月初，基石藥業與三生制藥達成關于PD-1單抗nofazinlimab在中國大陸的許可協議，基石藥業獲得首付款6000萬元人民幣，研發及注冊里程碑上限達近億元人民幣，以及商業化階段的銷售里程碑付款和梯度銷售分成；三生制藥獲得nofazinlimab在中國大陸地區開發、注冊、生產和商業化的獨家授權。基石藥業保留nofazinlimab在中國大陸以外地區的權利。

Nofazinlimab早在2020年7月即獲FDA授予孤兒藥資格用于治療肝細胞癌（HCC）,目前其聯合侖伐替尼一線治療晚期HCC患者的國際多中心III期研究CS1003-305已完成預設患者入組目標并穩步進行，預計將于2024年第一季度公布主要研究結果；此前公布的研究數據顯示其具有優異且持久的療效，且安全性耐受良好。

三生制藥2022年銷售額近七十億元人民幣，擁有龐大的藥品銷售團隊，并且長期深耕肝病領域。基石藥業通過這一交易能夠極大加速nofazinlimab的上市進程并將賬面資產快速轉化為利潤。

License out之外，基石藥業近期在其他商業化方面也有頗多進展。

11月8日，基石藥業與艾力斯達成合作，將RET抑制劑普吉華?在中國大陸區域的獨家商業化推廣權授予艾力斯，基石藥業將獲得首付款和后續的研發里程碑付款，并將繼續獲得普吉華?在中國大陸的銷售收入，艾力斯將從基石藥業收取服務費。

普吉華?已在中國大陸獲批三項適應癥，尤其在2023年6月獲批關鍵適應癥一線治療RET融合陽性NSCLC，以其臨床優勢被納入多項權威指南與共識。而艾力斯的腫瘤靶向藥銷售團隊在出色完成現有產品推廣的同時，極為需要一款新品降低邊際銷售成本。可以說，基石藥業與艾力斯的合作是當下創新藥企之間通過合作來降本增效的典型案例，非常值得效仿。

12月21日，基石藥業官宣以5000萬美元的交易價格將IDH1抑制劑拓舒沃?在大中華地區（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）和新加坡開發、生產和商業化轉讓給施維雅。拓舒沃?是同類首創藥物，已在美歐中獲批多個適應癥。

基石藥業是2018年從Agios購得拓舒沃?權益。三年后，施維雅收購了Agios的整條腫瘤業務線。基石藥業的眼光是超前的。作為歐洲老牌藥企，施維雅年入約50億歐元，此次是基于全球商業布局和后續藥物研發情況果斷出手。預期豐厚的交易資金將幫助基石藥業更快完成重磅新藥如CS5001的臨床開發。

展望2024，基石藥業有多起潛在的license out讓人翹首以盼，前文已述，CS5001的全球權益、擇捷美?的海外權益、以及nofazinlimab的海外權益，或許已有實質性進展只是尚未官宣。由于這些創新藥的優秀臨床表現，相關交易的整體規模從數億到數十億美元不等，勢必給基石藥業帶來巨大的價值提升。

根據12月20日發布的公告來看，基石藥業多款自研早期管線產品也將在2024年迎來新的進展：CS2009為針對PD-1、VEGF加另一個免疫腫瘤靶點的三特異性分子，是具備同類首創潛力的下一代腫瘤免疫骨架產品，可能取代目前基于PD-(L)1的標準療法，在靶向腫瘤微環境中的3條關鍵免疫抑制途徑，可加深基于PD-(L)1療法治療高發腫瘤類型中的療效，如NSCLC和HCC，預期將于2024年提交IND；CS5005作為潛在同類首創ADC藥物可用于多種實體瘤，CS5006是針對自有機器學習多組學算法發現全新腫瘤相關性抗原的全球同類首創ADC，CS5005和CS5006均預期在24/25提交IND；此外還有雙特異性或三特異性抗體及雙特異性ADCs等項目在持續探索中。$基石藥業-B(02616)$ 聚焦研發，未來多款潛在同類首創加持之下行業競爭力可見一斑。

（圖源：基石藥業對外公告）

全球范圍內，生物技術公司、創新藥企最佳的發展途徑就是不斷地推出源頭創新產品并差異化地做臨床開發，后期通過行業內廣泛合作盡量以低成本高效率進行商業化。明年世界經濟劇烈波動的趨勢非常明顯，在這種情況下更要堅持做最擅長的事，通盤考慮發展問題。【來自鐘華守正出奇的雪球專欄】